氯膦酸二鈉鹽脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞的具體工作原理？

氯膦酸二鈉是一種雙膦酸鹽類藥物，可以在體內(nèi)被巨噬細(xì)胞代謝為腺苷5’-（β，γ-二氯亞甲基）三膦酸(AppCCL2p)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡增加。在臨床上主要用于防治乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)疏松和高鈣血癥等疾病的治療。

游離的氯磷酸二鈉和脂質(zhì)體屬性互補(bǔ)，溶解在水溶液中的氯磷酸鹽在制備脂質(zhì)體的過程中包裹進(jìn)磷脂雙分子層的水相中形成氯磷酸鹽脂質(zhì)體。氯磷酸鹽不易通過脂質(zhì)體的磷脂雙分子層逸出，隨著巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的吞噬而進(jìn)入到巨噬細(xì)胞內(nèi)。在巨噬細(xì)胞溶酶體的作用下對(duì)氯磷酸鹽脂質(zhì)體進(jìn)行消化，溶解在脂質(zhì)體水相中的氯磷酸鹽就可以被逐步釋放出來并在巨噬細(xì)胞內(nèi)積累。一旦氯磷酸鹽釋放到巨噬細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞體內(nèi)的氨酰-tRNA合成酶（Aminoacyl-tRNA Synthetase）就會(huì)將氯磷酸鹽錯(cuò)判成焦磷酸鹽（Pyrophosphate），并利用它生成不可水解的ATP類似物AppCCl2p。這個(gè)ATP類似物會(huì)被轉(zhuǎn)移到線粒體中，與ATP/ADP轉(zhuǎn)位酶發(fā)生不可逆的結(jié)合，從而引起線粒體呼吸鏈的阻斷，導(dǎo)致線粒體功能和完整性的改變，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡。

脂質(zhì)體(Liposome)是一種由磷脂和膽固醇構(gòu)成的雙分子層人工膜，可以作為載體將藥物運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)。氯膦酸二鈉脂質(zhì)體即將氯膦酸鹽包裹進(jìn)入脂質(zhì)體中，形成同心圓形式磷脂雙分子層球體。注射進(jìn)入生物體內(nèi)后利用巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在其細(xì)胞內(nèi)的溶酶體的作用下，脂質(zhì)體被消化破壞，其中的氯膦酸鹽釋放，在細(xì)胞內(nèi)積累，被其代謝形成不可水解的ATP類似物，從而抑制線粒體中的ADP/ATP轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡。