脾臟嗜金屬邊緣區巨噬細胞MMM新功能：向CD8+T細胞交叉呈遞腫瘤抗原

小鼠Mouse和人human的脾臟結構對比，通過HE染色比較，Most顯著的差異，就是邊緣區。小鼠和人類脾臟之間Most顯著的差異不是紅髓或白髓的組成細胞或組織結構，而是兩者之間的邊界。嚙齒動物的邊緣區是由多個細胞層組成的，邊緣區嗜金屬巨噬細胞（MMM）包圍著白髓，邊緣竇由非造血竇細胞形成。然后，邊緣區巨噬細胞和DC細胞在白髓周圍形成一個同心環。先天免疫樣B細胞群存在于小鼠脾臟（稱為MZB細胞），以循環遷移模式進出卵泡，將抗原交付給卵泡B細胞，生產快速的T細胞非依賴性IgM。

相比之下，在人類，由H&E染色定義的邊緣區，不是白髓和紅髓的邊界，它包含一個異質記憶IgM+ B細胞（稱為MZB細胞），嵌入在B細胞區中，在小鼠邊緣區觀察到的巨噬細胞群體不明顯。與小鼠不同的是，人類邊緣區B細胞顯示出體細胞高突變和在體再循環的證據。因此，小鼠和人類的邊緣區B細胞只是在名字上彼此相似，但是可能代表了不同的B細胞群。

小鼠脾臟的組織駐留巨噬細胞是高度異質的，包括四種巨噬細胞亞型：紅髓巨噬細胞、白髓巨噬細胞和兩種不同的邊緣區巨噬細胞亞型。

紅髓巨噬細胞：來源于胚胎YS-巨噬細胞和胚胎祖細胞，marker是F4/80， VCAM1， CD11， CD163。紅髓巨噬細胞參與衰老紅血細胞的清理，在炎癥刺激和寄生蟲感染時履行免疫功能。

白髓巨噬細胞：F4/80neg， CD68，會參與凋亡B細胞的吞噬。因此，它們可表達高水平的噬菌受體Mertk、Timd4和CD36。
邊緣區巨噬細胞：包括兩種CD169和SIGNR1 亞群， 又叫邊緣區嗜金屬巨噬細胞（MMMs）和邊緣區巨噬細胞（MZMs）。MMMs 跟病毒的降解和清除有密切關系，扮演著抗原呈遞細胞。MZMs 可高度表達清道夫受體MARCO，并和中樞耐受性有關。紅髓巨噬細胞、MMMs和MZMs 染色顯示IBA1陽性。而IBA1 染色在白髓巨噬細胞中卻很少見。

巴黎城市大學Peter van Endert、Fran?ois-Xavier Mauvais共同通訊在《Immunity》發表論文“Metallophilic marginal zone macrophages cross-prime CD8+ T cell-mediated protective immunity against blood-borne tumors"，發現了脾嗜金屬邊緣區巨噬細胞（MMM）在免疫和抗腫瘤反應中的作用，特別是在交叉激活 CD8 + T 細胞和提供抗腫瘤免疫方面。

作者首先開發了一種 MMMs 的純化方案。通過該方案，他們能夠分離出具有巨噬細胞特征的 CD169hi 亞群。對這些細胞的轉錄組分析證實了它們作為 MMMs 的身份，并揭示了與 CD8 + T 細胞激活和主要組織相容性復合體 I 類（MHC I 類）交叉呈遞相關的基因表達富集。這表明 MMMs 在與 T 細胞介導的免疫相關的功能方面具有遺傳傾向。

體外實驗表明，純化的 MMMs 在將CD8 + T 細胞交叉激活至可溶性和顆粒性抗原方面與 1 型常規樹突狀細胞（cDC1s）一樣有效。然而，MMMs 使用個性的液泡加工途徑。cDC1s 依賴于蛋白酶體和與抗原加工相關的轉運體（TAP）依賴途徑，而 MMMs 則依賴于溶酶體蛋白酶。抑制劑研究表明，蛋白酶體抑制劑對 MMM 介導的交叉呈遞影響很小，而溶酶體蛋白酶抑制劑則會消除這種交叉呈遞。這表明 MMMs 具有個性的抗原加工機制，使其與 cDC1s 區分開來。在體內，雙光子和體外光片成像技術被用于觀察 MMMs 與 T 細胞之間的相互作用。結果顯示，MMMs 與同源 T 細胞形成長期接觸，這些 T 細胞正在分化為效應細胞。這種直接相互作用對于 T 細胞的激活和免疫反應的啟動至關重要。

研究的重大發現之一是 MMMs 在交叉激活保護性 CD8 + T 細胞抗腫瘤反應中的作用。MMMs 可以捕獲血源腫瘤抗原，并內化已經在脾臟中定植的腫瘤細胞。這種能力使它們能夠啟動針對腫瘤的免疫反應。交叉激活過程需要 MMMs 表達轉錄因子 Batf3。值得注意的是，這種交叉激活獨立于 cDC1 介導的腫瘤材料捕獲用于交叉呈遞或 MHC I 類修飾。在對 Batf3 基因敲除小鼠和缺乏 cDC1s 的小鼠（Xcr1-DTA 小鼠）的實驗中，進一步證實了 Batf3 在 MMM 介導的交叉激活中的重要性。Batf3 缺乏導致 MMMs 中與 MHC I 類交叉呈遞和適應性免疫反應相關的基因表達下降。