小膠質細胞（Microglia）-腦巨噬細胞清除劑氯膦酸鹽脂質體Clodronate Liposomes

小膠質細胞（Microglia）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負責免疫功能的神經(jīng)膠質細胞，，遍布大腦和脊髓。小膠質細胞約占腦內細胞的 10-15%。作為腦定居巨噬細胞，它們充當中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中第一種也是主要的主動免疫防御形式。小膠質細胞起源于卵黃囊，受到嚴格調控的分子過程。這些細胞（以及包括星形膠質細胞在內的其他神經(jīng)膠質細胞）分布在整個 CNS 的大型不重疊區(qū)域。小膠質細胞是整個大腦維護的關鍵細胞——它們不斷清除 CNS 中的斑塊、受損或不必要的神經(jīng)元和突觸以及傳染性病原體。由于這些過程必須有效以防止?jié)撛诘闹旅鼡p傷，因此小膠質細胞對 CNS 中的哪怕是微小的病理變化也極為敏感。這種敏感性部分是通過鉀通道的存在實現(xiàn)的，這些鉀通道對細胞外鉀的哪怕是微小的變化都會作出反應。最近的證據(jù)表明，小膠質細胞也是健康條件下維持正常大腦功能的關鍵因素。小膠質細胞還通過直接的軀體接觸不斷監(jiān)測神經(jīng)元功能，并在需要時發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

由于存在一系列內皮細胞（稱為血腦屏障，BBB），大腦和脊髓構成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，身體循環(huán)中的致病因素通常不會直接進入大腦和脊髓。血腦屏障可防止大多數(shù)感染到達脆弱的神經(jīng)組織。當傳染性病原體直接進入大腦或穿過血腦屏障時，小膠質細胞必須迅速做出反應，以減少炎癥并在傳染性病原體損害敏感的神經(jīng)組織之前將其消滅。由于缺乏來自身體其他部位的抗體（很少有抗體小到可以穿過血腦屏障），小膠質細胞必須能夠識別異物、吞咽它們，并充當激活T 細胞的抗原呈遞細胞。除了吞噬異物和死細胞，釋放趨化因子和細胞因子之外，在神經(jīng)細胞的監(jiān)測、修剪突觸等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能表達方面也發(fā)揮著重要的作用。此外，雖然小膠質細胞還有助于阿爾茨海默病和抑郁癥等神經(jīng)/精神疾病的功能恢復和病情抑制，但也會引起腦部炎癥，導致發(fā)病和病情惡化。

清除小膠質細胞是研究小膠質細胞作用的有效方法之一。清除小膠質細胞后，通過transfer其他小膠質細胞以實現(xiàn)疾病治療的研究也在研究中。至今為止已有多種小膠質細胞的清除方法。

基因操縱的遺傳法：

小膠質細胞發(fā)育所須的基因（PU.1、TGF-β、CSF-1R等）的突變遺傳改變修飾。對在小膠質細胞中特異性表達白喉毒素受體的轉基因小鼠施用白喉毒素，可以選擇性地清除小膠質細胞。白喉毒素可穿透血腦屏障（BBB），因此可通過腹腔給藥清除小膠質細胞，但缺點是小膠質細胞清除時間短。

化學試劑藥物法：

氯膦酸鹽脂質體Clodronate Liposomes,氯膦酸鹽脂質體會被小膠質細胞和巨噬細胞吞噬。被釋放到細胞質內的氯膦酸可抑制線粒體中的ADP/ATP轉運酶，誘導細胞死亡，從而清除小膠質細胞。雖然可快速清除小膠質細胞，但因其不會穿透血腦屏障，需要立體定位直接向腦內注射。

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