《Science》：巨噬細胞上的受體（EPOR）與腫瘤細胞來源的EPO結(jié)合促進腫瘤生長

2025年4月25日，斯坦福大學醫(yī)學中心病理學和醫(yī)學教授Edgar Engleman醫(yī)學博士及其團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity的論文。該課題組通過體細胞基因編輯技術構(gòu)建了具有炎癥T細胞豐富（熱腫瘤）或非炎癥T細胞缺失（冷腫瘤）腫瘤微環(huán)境（TME）的肝細胞癌（HCC）的自發(fā)性無主因模型。研究表明，腫瘤細胞分泌的促紅細胞生成素（EPO）決定了腫瘤的免疫類型。腫瘤源性EPO通過與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）上的同源受體EPOR相互作用，自主產(chǎn)生非炎癥性TME。EPO信號通過NRF2介導的血紅素耗竭促使TAMs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。由于增強的抗腫瘤T細胞免疫，去除腫瘤源性EPO或TAMs上的EPOR會導致炎癥性TME和腫瘤消退，與基因型無關。EPO/EPOR軸作為抗腫瘤免疫的免疫抑制開關。通過抑制EPO/EPOR信號通路，可以顯著抑制腫瘤生長，并與免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同效應。

介紹：

癌癥患者的腫瘤中如果有炎癥（富含T細胞），這往往表明活躍的抗腫瘤免疫反應，通常會受益于免疫檢查點抑制劑（ICB）治療。然而，盡管存在理論上應該觸發(fā)免疫反應的腫瘤突變，大多數(shù)患者的腫瘤卻是非炎癥性的（缺乏T細胞），并且無法從ICB中獲益。這些非炎癥性腫瘤通常充滿免疫抑制的巨噬細胞和中性粒細胞，這些細胞會阻礙T細胞的初始活化、激活和歸巢—這些都是促進抗腫瘤免疫的關鍵過程。然而，決定腫瘤免疫細胞譜系或免疫型的機制仍然不太清楚。

原理：

為了研究影響抗腫瘤免疫和腫瘤免疫類型的因素，利用體細胞基因編輯，我們開發(fā)并比較了具有炎癥或非炎癥腫瘤微環(huán)境（TME）的自發(fā)小鼠肝細胞癌（HCC）模型。值得注意的是，僅在非炎癥腫瘤模型中觀察到血漿促紅細胞生成素（EPO）升高和脾腫大，這與腫瘤大小無關，也沒有貧血的跡象。EPO是一種促紅細胞生成的糖蛋白激素，最近被認為與其他涉及炎癥消退的生物過程有關。在臨床上，EPO的高表達與幾種癌癥的預后不良相關，包括HCC，以及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）和調(diào)節(jié)性巨噬細胞等免疫抑制細胞的積累。因此，我們推測EPO在促進免疫抑制的非炎癥TME中可能起著關鍵作用。

結(jié)果：

通過使用功能增強（在發(fā)炎腫瘤中EPO過表達）和功能喪失（在非發(fā)炎腫瘤中EPO去除）的方法，我們建立了腫瘤分泌的EPO通過促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）并減少CD8效應記憶T細胞（TEM細胞）自主塑造腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫格局，從而促進免疫逃逸。由于我們觀察到免疫調(diào)節(jié)巨噬細胞是人類和小鼠肝細胞癌（HCC）中主要的EPO受體陽性（EPOR）群體，我們假設EPOR巨噬細胞直接介導EPO的作用，并且在預防HCC中的免疫監(jiān)視中是需要的。我們發(fā)現(xiàn)，通過基因缺失或小干擾RNA處理靶向巨噬細胞實現(xiàn)的EPOR在巨噬細胞中的減少顯著抑制了非發(fā)炎腫瘤的生長，甚至導致某些已建立腫瘤的自發(fā)消退。這個效果主要是由強烈的CD8 TEM細胞反應驅(qū)動的，與免疫檢查點抑制（ICB）協(xié)同作用。我們在接受了巨噬細胞中誘導EPOR缺失的他莫昔芬或通過使用EPOR-Fc嵌合體誘餌受體中和EPO的藥理學抑制EPO/EPOR信號的已建立非發(fā)炎腫瘤中也觀察到了類似的治療協(xié)同作用。在機制上，我們展示了EPO重新編程促炎巨噬細胞——負責趨化因子的產(chǎn)生和抗原呈遞以招募和激活效應T細胞——轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袔炱崭ゼ毎卣鞯拿庖哒{(diào)節(jié)巨噬細胞。最后，我們確定了NRF2（核因子紅系2相關因子2）作為EPO/EPOR軸的關鍵下游介導物，驅(qū)動巨噬細胞中的血紅素耗竭和抗氧化物生成，這些是免疫調(diào)節(jié)巨噬細胞重新編程中的關鍵事件。

結(jié)論：

使用具有不同免疫類型的肝細胞癌（HCC）自發(fā)性臨床前模型，我們表明EPO/EPOR軸在巨噬細胞中作為免疫抑制開關的功能，維持了缺乏T細胞的腫瘤微環(huán)境（TME），從而成為有效抗腫瘤免疫的主要障礙。失活EPO/EPOR可以重新編程巨噬細胞，啟動強大的抗腫瘤免疫反應，將非炎癥性TME轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y性TME。這些發(fā)現(xiàn)表明EPO/EPOR軸是HCC中一個有前景的治療靶點。鑒于高EPO表達與各種實體腫瘤的預后差相關，針對這一軸可能在其他腫瘤的治療中也有效。

巨噬細胞中的EPO/EPOR信號傳導形成一種非炎癥性的腫瘤免疫表型。腫瘤衍生的EPO結(jié)合到腫瘤相關的巨噬細胞上的EPOR，阻止它們分化成刺激免疫的巨噬細胞，從而驅(qū)動效應T細胞（綠色）的激活和募集。相反，EPO刺激的巨噬細胞是免疫調(diào)節(jié)性的，促進調(diào)節(jié)性T細胞（藍色）的激活，并維持未發(fā)炎、缺乏T細胞的腫瘤微環(huán)境（TME）。針對巨噬細胞中的EPO/EPOR軸，可以將未發(fā)炎的TME轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)炎的、免疫活躍的狀態(tài)。

總之，EPO/EPOR 軸在巨噬細胞中起免疫抑制開關的作用，維持 T 細胞缺乏的腫瘤微環(huán)境，是有效抗腫瘤免疫的主要障礙。使該軸失活可以重編程巨噬細胞，引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫反應，并將非炎性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔阅[瘤微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)表明，EPO/EPOR 軸是肝癌有前景的治療靶點。鑒于 EPO 高表達與多種實體瘤的不良預后相關，靶向該軸也可能在治療其他癌癥方面有效。這項研究為腫瘤免疫逃逸機制提供了新的見解，并為癌癥治療提供了潛在的治療策略。

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原始文獻：

David Kung-Chun Chiu et al.,Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity. Science 388,eadr3026(2025).DOI:10.1126/science.adr3026