《Nature》：胰島巨噬細胞吞噬β細胞來抑制T細胞介導的自身免疫反應

2025年10月1日，美國華盛頓大學病理與免疫學系Kodi S. Ravichandran和Pavel N. Zakharov團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Efferocytic remodelling of pancreatic isletmacrophages by limited β-cell death"的研究性論文。讓β細胞“少量可控死亡"，能激活胰島內的胞葬相關巨噬細胞，該亞群通過IGF1-IGF1R軸重塑胰島內CD4+T細胞轉為無能狀態，從而抑制T細胞介導的自身免疫反應，為1型糖尿病（T1DM）的免疫干預提供了新思路。這一發現為I型糖尿病防治策略提供了新的靶點。

大約有950萬人患有1型糖尿病，這是一種慢性自身免疫性疾病，身體免疫系統中的T細胞會破壞胰腺中產生胰島素的β細胞，而胰島素對于控制血糖水平是必需的。每日注射胰島素和持續的血糖監測有助于控制疾病，但目前尚無或預防的方法。華盛頓大學醫學院的研究人員發現了一類存在于胰腺中的免疫細胞，這些細胞可以使T細胞失活，從而保護產生胰島素的β細胞，并防止原本注定會患病的小鼠發展成1型糖尿病。這些新發現的細胞是一種巨噬細胞——一種通過吞噬體內死亡細胞來保持組織健康的免疫細胞。這些保護性的巨噬細胞，被他們稱為吞噬性巨噬細胞，或eMacs，在吞噬了胰腺中的死亡細胞后獲得了使T細胞沉默的能力。

一小部分β細胞會定期死亡，以減少炎癥并保持組織健康，這是全身細胞中普遍發生的自然過程。隨后，巨噬細胞吞噬并消化這些細胞殘骸，這一過程稱為凋亡吞噬（efferocytosis）。這些“吃垃圾"的細胞還在影響全身T細胞的行為中起著重要作用。研究人員想知道，這類巨噬細胞是否通過影響免疫系統來幫助維持胰腺組織的健康。巨噬細胞如何參與并消化細胞垃圾，會如何影響細胞周圍環境的情況？這是否也指導了巨噬細胞如何與T細胞互動？

Red – insulin, white – macrophages (F4/80), green – apoptotic cells (CC3), blue – nuclei (Hoechst). The CC3/insulin double positive areas inside the macrophages are considered as efferocytic events.

為了檢測胰島內胞葬作用，作者使用高分辨共聚焦原位可視化胰島內巨噬細胞（F4/80⁺）。考慮到穩定狀態下胰島內胞葬作用較少，作者使用單次低劑量STZ（STZ^low）誘導β細胞死亡。在STZ^low小鼠，胰島內巨噬細胞出現明顯死亡的β細胞（insulin+cleaved caspase 3⁺）；電鏡結果同樣證實此現象。然而，低劑量STZ注射后12小時，乃至10天后，胰島內總巨噬細胞數量與對照組無差別。隨后，作者使用scRNA-seq檢測STZlow小鼠內免疫細胞。結果發現，對照組和STZ^low小鼠胰島內巨噬細胞均是最主要的免疫細胞。UMAP分析指出胰島內巨噬細胞分為5群，其中Mac-4群表達Mertk (編碼MERTK)、Cd9和Lgals3（編碼Gal-3)，均與胞葬作用有關，作者將其定義為e-Mac。相比于對照組，e-Mac數量在STZ^low小鼠胰島內增加。體外共培養證實死亡的β細胞誘導巨噬細胞胞葬表型。單核/巨噬細胞特異性Mertk敲除可以廢除死亡β細胞對巨噬細胞的誘導作用。總之，死亡β細胞促進巨噬細胞胞葬表型的獲得，且此過程依賴凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸和巨噬細胞的MERTK表達。

然后，作者使用NOD小鼠同樣發現e-Mac，且這群細胞隨著疾病加重逐漸丟失，提示e-Mac與自身免疫的負向關系。更明顯的是，4周齡NOD小鼠單次低劑量STZ注射誘導e-Mac，可以延遲NOD自身免疫性糖尿病的發展，提示有限的β細胞死亡可能抑制糖尿病自身免疫?？紤]到CD4⁺T細胞在糖尿病自身免疫中的重要作用，作者檢測是否胰島內巨噬細胞可以激活CD4⁺T細胞。共培養實驗證實胰島內巨噬細胞活化CD4⁺T細胞。有趣的是，STZ^lowNOD小鼠的巨噬細胞也能以類似的程度激活CD4⁺T細胞。然而，轉錄組學測序揭示STZ^lowNOD小鼠胰島巨噬細胞活化的CD4⁺T細胞顯著不同于對照組激活的CD4⁺T細胞。e-Mac富集的胰島巨噬細胞顯著誘導CD4⁺T細胞無能相關基因和通路的激活，如Nt5e、Izumo1r和Zbtb32。在體內，scRNA-seq分析同樣表明4周齡STZ^low造模引起胰島內無能樣CD4⁺T細胞比例增加，且此效應具有長期效應?？傊?，這些數據表明胞葬相關巨噬細胞可以重塑胰島浸潤的CD4⁺T細胞為無能狀態。

研究通過NicheNet算法預測并驗證，e-Mac通過分泌IGF-1作用于T細胞表面的IGF1R，誘導其無能狀態。給予外源性IGF-1可模擬β細胞凋亡誘導的免疫調節效應，進一步支持IGF-1/IGF1R軸在巨噬-T細胞互作中的關鍵作用。

最后，團隊獲得人源胰島。免疫熒光發現人胰島內同樣存在CD68⁺巨噬細胞表達Gal-3，即e-Mac。與此同時，scRNA-seq和流式分析進一步證實人胰島內存在e-Mac，表明e-Mac是巨噬細胞較為保守的存在亞群。

綜上所述，本研究揭示，胰島內有限的β細胞凋亡并非單純的病理損傷，反而可能通過激活巨噬細胞胞葬通路，重塑免疫微環境，誘導T細胞無能，從而抑制自身免疫進程。這一發現為T1DM的免疫干預提供了新靶點：一方面，e-Mac可作為潛在的免疫調節細胞亞群，未來可通過體外誘導或體內擴增用于干預治療；另一方面，IGF-1/IGF1R通路或可成為藥物干預的新方向，尤其在疾病早期階段，有望延緩甚至阻斷T1D進展。

此外，研究也提示我們重新審視β細胞凋亡在T1DM中的雙重角色——適度凋亡或可被機體利用為“自我耐受"的契機。未來需進一步探索e-Mac在人類T1D患者中的存在與功能，評估其在不同疾病階段的動態變化，并驗證IGF-1治療的安全性與有效性。

總之，該研究不僅拓展了我們對胰島免疫微環境的理解，也為T1DM的精準免疫治療提供了理論基礎和潛在策略。解析了少量β細胞死亡延緩糖尿病的生物學機制，也為治療I型糖尿病給出非免疫抑制的策略方法。

荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸二鈉脂質體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質體，廣泛用于體內單核巨噬細胞清除。頻頻登刊Cell，Nature和Science。如需訂購，可以隨時聯系。技術支持可以聯系大中華辦事處靶點科技（Target Technology），專業技術團隊給您單核巨噬細胞清除提供整套解決方案。

原始文獻

Zakharov, P.N., Chowdhury, C.S., Peterson, O.J. et al. Efferocytic remodelling of pancreatic islet macrophages by limited β-cell death. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09560-4.